Ketika UMNO mula bertapak di negeri itu, beliau telah menyertai parti itu dan terpilih sebagai Exco Pemuda UMNO bagi penggal 1993/1996 setelah mendapat tempat ke-12 dengan jumlah 198 undi.
Pada tahun 1995 beliau telah dipilih sebagai Ketua UMNO Bahagian Semporna dan Ketua Pergerakan Pemuda UMNO Sabah. Mohd Shafie menyandang jawatan Setiausaha Parlimen Kementerian Penerangan antara 15 Mei 1995 dan 24 Mei 1999.
Beliau menjadi Ahli Parlimen Kawasan Semporna, Sabah pada tahun 1995 dan berjaya mengekalkan kerusi parlimen sehingga kini.
Beliau dilantik sebagai Timbalan Menteri Perumahan dan Kerajaan Tempatan pada 25 Mei 1999 dan kemudian berpindah ke Kementerian Pertahanan untuk menyandang jawatan Timbalan Menteri antara 14 Disember 1999 dan 29 Mac 2004. Antara tahun 2000 dan 2003, Mohd Shafie juga menjadi Ahli Majlis Tertinggi UMNO.
Mohd Shafie dilantik menjadi Menteri Perdagangan Dalam Negeri dan Hal Ehwal Pengguna Malaysia pada 30 Mac 2004, menggantikan Tan Sri Muhyiddin Yassin dan kemudian diberikan pula portfolio Kementerian Perpaduan, Kebudayaan, Kesenian dan Warisan Malaysia (19 Mac 2008 – 9 April 2009).
Pada 28 Julai 2015, Shafie dialihkan dalam rombakan kabinet oleh Najib dengan kehilangan portfolio Menteri Kemajuan Luar Bandar dan Wilayah pada (10 April 2009 – 29 Julai 2015).
Berikutan itu, beliau membentuk parti pembangkang baru yang dikenali sebagai WARISAN yang diluluskan oleh Pendaftar Pertubuhan (RoS) pada 17 Oktober 2016.
Kini memegang jawatan Presiden Parti Warisan Sabah.
Sementara itu, beliau memegang jawatan Ketua Menteri Sabah pada 12 Mei 2018 - 25 September 2020.
Beliau yang juga bekas Naib Presiden UMNO pernah berkhidmat dalam jawatan tersebut bermula (2009–2016) setelah menyertai parti Barisan Nasional (BN) pada (1995-2016).
Datuk Seri Mohd Shafie telah mendapat pelajaran menengah di Victoria Institution, Kuala Lumpur. memperoleh Diploma dalam Pengurusan dan dalam Perkapalan dari Kolej Perniagaan London, dan Ijazah Sarjana Muda dalam Ekonomi dengan Kepujian daripada Politeknik Staffordshire Utara (sejak 1992, Universiti Staffordshire) di England.
Setelah menghabiskan kursusnya di England, Mohd Shafie kembali ke Malaysia dan memulakan kerjayanya dalam perkhidmatan awam sebagai Pegawai Ahli Ekonomi dalam Kementerian Kewangan Negeri Sabah pada tahun 1982. Pada tahun 1984, beliau berpindah ke Jabatan Ketua Menteri Negeri Sabah untuk memegang jawatan Pegawai Pentadbir Kanan.
Beliau kemudian berpindah ke Kementerian Pembangunan Perindustrian dan Luar Bandar Sabah pada tahun 1987 untuk menyandang jawatan Penolong Setiausaha Kanan, Kementerian Pembangunan Perindustrian dan Luar Bandar Sabah, dan dari tahun 1991 hingga 1993, merupakan Setiausaha Politik kepada Tan Sri Datuk Sakaran Dandai, Menteri Tanah dan Pembangunan Koperasi.